Un vínculo molecular entre la diabetes y la esquizofrenia conecta la alimentación y el estado de ánimo


Científicos del Centro Médico Universitario Vanderbilt (Tennessee) han descubierto un vínculo molecular entre el deterioro en los niveles de expresión de insulina en el cerebro y el comportamiento de tipo esquizofrénico en ratones.
Defects in insulin function — which occur in diabetes and obesity — could directly contribute to psychiatric disorders like schizophrenia.

Los hallazgos, publicados el 8 de junio en PLoS Biology, ofrecen una nueva perspectiva para el estudio y tratamiento de los trastornos psiquiátricos y cognitivos que afectan a pacientes con diabetes. “Sabemos que las personas con diabetes tienen una mayor incidencia en las alteraciones del estado anímico y otros trastornos psiquiátricos”, dijo el Doctor Kevin Niswender, endocrinólogo y profesor de Medicina y Fisiología Molecular y Biofísica. “Y pensamos que este descubrimiento podría explicar por qué algunos pacientes con obesidad mórbida tienen problemas para cuidar su diabetes.” “Algo va mal en el cerebro ya que la insulina no se está expresando de la misma forma en la que lo haría normalmente”, dijo el neurobiólogo Aurelio Galli, profesor de Fisiología Molecular y Biofísica.

El grupo de Galli fue de los primeros en demostrar que la insulina (hormona que regula el metabolismo de la glucosa en el cuerpo) también regula los niveles de dopamina del cerebro, que es un neurotransmisor que tiene funciones importantes en la actividad motora, en la atención y en la recompensa. La baja expresión de dopamina en el cerebro está relacionada con trastornos cerebrales como la depresión, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y con trastornos por déficit de atención con hiperactividad. Recientemente, Galli, Niswender y su grupo han reconstruido la vía molecular entre la expresión de la insulina y dopamina en el cerebro y los trastornos de tipo esquizofrénico en ratones. Los investigadores desarrollaron una cepa de ratones con un defecto en la expresión neuronal de insulina (mediante una mutación que  suprimió la función de la proteína Akt, responsable de la expresión de la insulina dentro de las células). Observaron que estos ratones mutados  presentaban un comportamiento similar a los que frecuentemente se observan en pacientes con esquizofrenia. También se observaron alteraciones en los niveles de algunos neurotransmisores del cerebro de estos ratones, como la dopamina y la noradrenalina, cuyos niveles se vieron reducidos en la corteza prefrontal, una de las principales áreas implicada en procesos cognitivos. También se encontraron altos niveles de la proteína transportadora (NET) responsable de la eliminación de la norepinefrina y  dopamina del espacio sináptico. “Creemos que el exceso de NET está capturando toda la dopamina e impidiendo su conversión en noradrenalina, provocando esta situación  hipodopaminérgica (de niveles bajos de dopamina) en la corteza”, explicó Galli. Se piensa que esta disminución de la función dopaminérgica contribuye a los déficits cognitivos y los síntomas negativos como la depresión y el aislamiento social asociados a la esquizofrenia.

El tratamiento de los ratones con inhibidores de la proteína NET (fármacos que bloquean la actividad de NET), restauró los niveles de dopamina cortical y normalizó el comportamiento de los ratones. Los ensayos clínicos de inhibidores de NET en pacientes con esquizofrenia ya están en marcha, cuenta Galli, y estos estudios proporcionan un gran apoyo para la medicina. Según lo revelado por las auptosias, estudios de imagen y estudios de asociación genética, estos  resultados también proporcionan una base molecular para la interpretación de informes anteriores de pacientes esquizofrénicos con deficiencias de Akt.

Galli y Niswender sugieren que la insulina es fundamental para la expresión de Akt y para modular la función de algunos neurotransmisores como la dopamina, la noradrenalina y la serotonina. “La desregulación de esta vía  (a causa de una diabetes tipo I, de una dieta rica en grasas, del abuso de  drogas de abuso o debido a variaciones genéticas) pueden generar trastornos neuropsiquiátricos en una persona” dijo Galli. Comprender el vínculo molecular entre la acción de la insulina y el equilibrio de la dopamina  (la conexión entre la alimentación y el estado de ánimo)  ofrece la posibilidad de nuevos enfoques terapéuticos. Este modelo del ratón puede ser útil para estudiar la esquizofrenia su tratamiento.

Vanderbilt University Medical Center investigators have discovered a molecular link between impaired insulin signaling in the brain and schizophrenia-like behaviors in mice. The findings, reported June 8 inPLoS Biology, offer a new perspective on the psychiatric and cognitive disorders that affect patients with diabetes and suggest new strategies for treating these conditions.

“We know that people with diabetes have an increased incidence of mood and other psychiatric disorders,” said endocrinologist Kevin Niswender, M.D., Ph.D. “And we think that those co-morbidities might explain why some patients have trouble taking care of their diabetes.”

“Something goes wrong in the brain because insulin isn’t signaling the way that it normally does,” said neurobiologist Aurelio Galli, Ph.D.

Galli’s group was among the first to show that insulin — the hormone that governs glucose metabolism in the body — also regulates the brain’s supply of dopamine — a neurotransmitter with roles in motor activity, attention and reward. Disrupted dopamine signaling has been implicated in brain disorders including depression, Parkinson’s disease, schizophrenia and attention-deficit hyperactivity disorder.

Now, Galli, Niswender, and colleagues have pieced together the molecular pathway between perturbed insulin signaling in the brain and dopamine dysfunction leading to schizophrenia-like behaviors.

The researchers developed mice with an insulin-signaling defect only in neurons (they impaired the function of the protein Akt, which transmits insulin’s signal inside cells). They found that the mice have behavioral abnormalities similar to those frequently seen in patients with schizophrenia.

They also showed how defects in insulin signaling disrupt neurotransmitter levels in the brain — the mice have reduced dopamine and elevated norepinephrine in the prefrontal cortex, an important area for cognitive processes. These changes resulted from elevated levels of the transporter protein (NET) that removes norepinephrine and dopamine from the synaptic space between neurons.

“We believe the excess NET is sucking away all of the dopamine and converting it to norepinephrine, creating this situation of hypodopaminergia (low levels of dopamine) in the cortex,” Galli explained. Low dopamine function in the cortex is thought to contribute to the cognitive deficits and negative symptoms — depression, social withdrawal — associated with schizophrenia.

By treating the mice with NET inhibitors (drugs that block NET activity), the investigators were able to restore normal cortical dopamine levels and behaviors. Clinical trials of NET inhibitors in patients with schizophrenia are already under way, Galli said, and these new data provide mechanistic support for this approach.

The findings also provide a molecular basis for interpreting previous reports of Akt deficiencies in patients with schizophrenia, as revealed by post-mortem, imaging and genetic association studies.

Galli and Niswender suggest that the insulin to Akt signaling pathway is critical for “fine-tuning” the function of monoamine neurotransmitters — dopamine, norepinephrine and serotonin — and that it can be impaired in many different ways.

“Dysregulation of this pathway — because of type 1 diabetes, because of a high-fat diet, because of drugs of abuse, because of genetic variations — may put a person on the road to neuropsychiatric disorders,” Galli said.

Understanding the molecular link between insulin action and dopamine balance — the connection between food and mood — offers the potential for novel therapeutic approaches, the researchers said. The mouse model described in the current studies may be useful for testing schizophrenia and cognition-enhancing treatments.

Michael Siuta and Sabrina Robertson are the lead authors of the study. Niswender is an assistant professor of Medicine and Molecular Physiology & Biophysics; Galli is a professor of Molecular Physiology & Biophysics.

The National Institutes of Health and the Vanderbilt University Silvio O. Conte Center for Neuroscience Research supported the research.

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