¿Qué variaciones genéticas llevan al autismo y al retraso mental?


El equipo del profesor Gudrun Rappold, Director del Departamento de Biología Molecular de Genética Humana del Hospital Universitario de Heidelberg, ha descubierto nuevas mutaciones en el gen SHANK2, un gen parcialmente responsable de conectar las células nerviosas, y que en pacientes autistas y deficientes mentales se ha visto que provoca defectos en la estructura interna de las sinapsis nerviosas.

Researchers working with Professor Gudrun Rappold, Director of the Department of Molecular Human Genetics at Heidelberg University Hospital, have discovered previously unknown mutations in autistic and mentally impaired patients in what is known as the SHANK2 gene, a gene that is partially responsible for linking nerve cells.

Una sola mutación genética no siempre es suficiente para desencadenar una enfermedad. En algunos casos, se debe exceder un determinado umbral de mutaciones. El equipo de investigadores del Hospital Universitario de Heidlberg concluye en sus resultados que para permitir el desarrollo normal del lenguaje, la competencia social, y la capacidad cognitivauna, es necesaria una correcta estructura interna de la sinapsis de las células nerviosas. Para el éxito del proyecto fueron esenciales los estudios realizados por la estudiante de doctorado Simone Berkel con la colaboración coden un equipo de investigación canadiense liderado por Steve Scherer.

El estudio fue publicado en línea en la revista científica Nature Genetics.

El autismo es un trastorno congénito a menudo asociado a poca inteligencia debido a los problemas en el procesamiento de la información del cerebro, pero también se le asocia a veces con una inteligencia superior a la media. La enfermedad se caracteriza por la escasa comunicación social y comportamientos estereotipados o ritualizados. A los hombres les afecta con mayor frecuencia que a las mujeres. El autismo y el retraso mental pueden darse juntos, pero también de forma independiente el uno del otro, y están determinados en gran medida por factores hereditarios. Algunos de los genes responsables ya han sido identificados, pero los mecanismos genéticos exactos aún no han sido explicados.

El Profesor Rappold y su equipo centraron sus estudios sobre el gen SHANK2, que codifica una proteína estructural en las sinapsis de las células nerviosas. Esta proteína es responsable de la estructura de la sustancia básica de las postsinapsis, y sólo cuando las postsinapsis estan bien estructuradas pueden transmitirse correctamente los impulsos nerviosos. Los investigadores analizaron el material genético de un total de 396 pacientes con autismo y 184 pacientes con retraso mental. Encontraron diferentes mutaciones en el gen SHANK2 de estos pacientes, tanto en el ámbito de pares de bases individuales, como en el número de copias del gen. Las mutaciones llevaban a diversos grados de síntomas. En las personas sanas que se utilizaron como control, no se encontraron ninguna de las variantes genéticas observadas. “Al parecer, una estructura postsináptica intacta es especialmente importante para el desarrollo de las funciones cognitivas, el lenguaje y competencia social”, explicó el profesor Rappold.

Algunas de las mutaciones genéticas identificadas fueron nuevos casos de mutaciones no heredadas de los padres. Sin embargo, algunas de las mutaciones fueron encontradas también en uno de los padres. Como también hay portadores sanos de variantes del gen, debemos asumir que se debe superar un determinado umbral de mutaciones en el gen para que la enfermedad aparezca. “Por otra parte, la misma mutación puede estar presente en un paciente autista con una inteligencia normal y en un paciente con daño cerebral”, dijo el profesor Rappold. Existe cierta coincidencia en los síntomas clínicos de retraso mental y el autismo, que ahora se puede explicar por una causa genética común.

However, a single gene mutation is not always enough to trigger the illness. In some cases, a certain threshold of mutation must be exceeded. The researchers conclude from their results that a correct inner structure of the nerve cell synapses is necessary to enable the normal development of language, social competence, and cognitive capacity. Essential for the success of the project were the studies by the Heidelberg research team with the doctoral student Simone Berkel and collaboration with a Canadian research team headed by Steve Scherer.

The study was published online in the leading scientific journal Nature Genetics.

Autism is a congenital perception and information-processing disorder of the brain that is often associated with low intelligence, but also with above-average intelligence. The disease is characterized by limited social communication and stereotypical or ritualized behavior. Men are affected much more frequently than women. Autism and mental retardation can occur together but also independently of one another and are determined to a great extent by hereditary factors. Some of the responsible genes have already been identified but the precise genetic mechanisms have not yet been explained.

Genetic makeup of hundreds of patients analyzed

Professor Rappold and her team focused their studies on the SHANK2 gene, which encodes a structural protein at the nerve cell synapses. It is responsible for the mesh structure of the basic substance in the postsynapse. Only when the postsynapse is properly structured can nerve impulses be correctly transmitted. The researchers analyzed the genetic material of a total of 396 patients with autism and 184 patients with mental retardation. They found different mutations in their SHANK2 genes in the area of individual base pairs, but also variants in the number of gene copies. The mutations led to varying degrees of symptoms. None of the observed gene variants occurred in healthy control persons. “Apparently an intact postsynaptic structure is especially important for the development of cognitive functions, language, and social competence,” explained Professor Rappold.

Identical mutations as the cause of different diseases

Some of the genetic mutations identified were new occurrences of mutations that were not inherited from the parents, but some of the mutations were also found in one parent. Since there are also healthy carriers of gene variants, we must assume that a certain threshold of gene mutations must be exceeded for the disease to appear. “Moreover, the same mutation can be present in an autistic patient with normal intelligence and in a mentally impaired patient,” said Professor Rappold. There is some overlap in the clinical symptoms of mental retardation and autism, which can now be explained by a common genetic cause.

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