Revelados los primeros pasos de la enfermedad de Parkinson.

La causa que provoca la enfermedad de Parkinson sigue siendo un misterio, pero ahora los científicos comprenden mejor lo que ocurre en las etapas más tempranas de esta enfermedad.

Although the cause of Parkinson’s disease remains a mystery, scientists now have a better understanding of the earliest stages of abnormal aggregation of a key disease-associated protein.

Estructura de la α-sinucleína.

Y todo ello gracias a una investigación publicada el pasado 6 de abril en la revista Biophysical Journal sobre la agregación anormal de una proteína clave asociada a la enfermedad. Esta investigación proporciona una nueva visión sobre los primeros pasos de la formación de unas estructuras neurotóxicas llamadas cuerpos de Lewy que son el sello distintivo del cerebro de los enfermos de Parkinson.

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo que afecta al movimiento y que está relacionada con la acumulación patológica de una proteína llamada α-sinucleína en el interior de las neuronas. La α-sinucleína es una  pequeña y abundante proteína que está presente en la patología cuando se encuentra “desplegada”, pero muestra una notable versatilidad estructural. Investigaciones previas han demostrado que en el cerebro de pacientes con Parkinson se encuentran grandes grupos fibrosos de α-sinucleína en los cuerpos de Lewy.

“La α-sinucleína puede adoptar fácilmente diferentes estructuras y, antes de formar grandes grupos fibrosos, forma unas estructuras intermedias más pequeñas llamadas oligómeros”, explica el autor principal del estudio el Dr. Yves Engelborghs del Laboratorio de Dinámica Biomolecular de la Universidad de Lovaina en Bélgica. “Se ha dado un paso muy importante para entender la patología de Parkinson, ya que se ha establecido el potencial papel de estos productos intermedios en la muerte celular,  en la detección y caracterización de las primeras especies oligoméricas”.

La formación de oligómeros de α-sinucleína antes de la formación de fibrillas más grandes se había demostrado antes, pero la variedad de estructuras y la naturaleza transitoria de los oligómeros de α-sinucleína ha hecho muy difícil la identificación y caracterización de la cantidad, el tamaño y la conformación de estos intermediaros. El Dr. Engelborghs y su colaboradores utilizaron una sofisticada y sensible técnica de imagen llamada espectroscopia de correlación de fluorescencia para seguir la desaparición de las moléculas individuales de α-sinucleína, llamadas monómeros, y la formación temprana de oligómeros durante el proceso de agregación.

Los investigadores han caracterizado la cinética de la formación de oligómeros y han demostrado que la formación temprana de oligómeros depende de la concentración. Usando una técnica diferente, demostraron que la formación de oligómeros fue acompañada por un cambio conformacional que precedieron a la formación de las estructuras de orden superior. En conjunto, estos resultados proporcionan una nueva perspectiva sobre los pasos iniciales de la agregación de la α-sinucleína.

α-sinuclein structure

The research, published online on April 6th in Biophysical Journal, provides new insight into the first steps in the formation of neurotoxic structures called Lewy bodies that are the hallmark of the Parkinson’s brain.

Parkinson’s disease is a neurodegenerative disorder that impairs movement and has been linked with a pathological accumulation of α-Synuclein protein inside of neurons. α-Synuclein is a small, abundant protein that is intrinsically present in a disordered or “unfolded” state but displays a remarkable structural versatility. Previous research has shown that large fibrous clumps of α-Synuclein are present in Lewy bodies in the brains of Parkinson’s patients.

“α-Synuclein can readily adopt different structures and, prior to formation of the large fibrous form, forms early small intermediates called oligomers,” explains senior study author Dr. Yves Engelborghs from the Laboratory of Biomolecular Dynamics at the University of Leuven in Belgium. “Because the potential role of these intermediates in cell death has been established, detection and characterization of early oligomeric species is very important for understanding Parkinson’s pathology.”

The formation of α-Synuclein oligomers prior to the formation of larger fibrils has been shown before, but the many forms and transient nature of α-Synuclein oligomers has made identification and characterization of the amount, size and conformation of these early intermediates very difficult. Dr. Engelborghs and colleagues used a sophisticated and sensitive imaging technique called fluorescence correlation spectroscopy to follow the disappearance of individual α-Synuclein molecules (called monomers) and the formation of early oligomers during the aggregation process.

The researchers characterized the kinetics of oligomer formation and demonstrated that the formation of early oligomers was concentration dependent. Using a different technique, they went on to show that oligomer formation was accompanied by a conformational change that preceded formation of higher order structures. Taken together, the results provide new insight into the initial steps of α-Synuclein aggregation.

Researchers include Sangeeta Nath, Jessika Meuvis, Jelle Hendrix, Shaun A. Carl and Yves Engelborghs, of University of Leuven, Leuven, Belgium.

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